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| 05.10.2021 | 22:30 | Sportivo Luqueño | - | 12 de Octubre de Itauguá | 4:3 pn. | |
| 06.10.2021 | 01:00 | Club Olimpia | - | Resistencia SC | 2:1 | |
| 22:30 | River Plate | - | Atlético Tembetary | 0:1 | ||
| 07.10.2021 | 01:00 | Cerro Porteño | - | Sol de América | 0:2 | |
| 13.10.2021 | 21:00 | Tacuary | - | Sportivo Iteño | 4:3 pn. | |
| 23:15 | 2 de Mayo | - | Deportivo Santaní | 4:5 pn. | ||
| 20.10.2021 | 22:30 | Libertad | - | Guaraní de Trinidad | 5:0 (1:0) | |
| 21.10.2021 | 01:00 | Sportivo Ameliano | - | Guaireña FC | 4:5 pn. |
